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“北大的歲的什不索生保安很有名，他們經(jīng)常會問一些深層次的出歲人生哲理問題——你是誰？從哪里來？要到哪里去？而我們課題組正好就是回答這些問題的。”頡偉教授在一場在北大的兒探講座中說道，他身后屏幕PPT上正停留著演講主題——重啟“生命時鐘”。命時秘密

“生命時鐘”是鐘重置頡偉為自己主持的研究所想到的形象表達(dá)。他是歲的什不索生清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授，2013年留學(xué)歸國后加入清華并組建自己的出歲實驗室。其課題組主要研究的兒探是精卵相遇之后如何重啟一個新生命的過程，解答“受精卵從哪里來？命時秘密”“一個30歲的卵子和一個30歲的精子結(jié)合，是鐘重置如何形成0歲的受精卵的？”等問題。

過去幾年，歲的什不索生頡偉團(tuán)隊的出歲研究成果陸續(xù)發(fā)表在《科學(xué)》《自然》等頂級生物學(xué)期刊上。這些科研成果讓他獲得了包括“科學(xué)探索獎”在內(nèi)的兒探諸多重要獎項，并被國內(nèi)外同行關(guān)注。命時秘密

隨之而來的鐘重置是更多受邀面向科學(xué)界和公眾的演講，為讓跨學(xué)科的聽眾們更直白地聽懂自己的研究，頡偉想到了“生命時鐘”作為比方。

“從個體來說，人的壽命是有限的，但如果將人類視作一個連續(xù)繁衍的物種，那生命的時鐘在不停重置并幾乎是永恒的，只是我們還沒有完全理解它是如何做到的。”頡偉向我們補充道。過去10年，他的研究都圍繞解密這個過程展開。

隨著研究的不斷深入，頡偉團(tuán)隊也多次與不同的團(tuán)隊進(jìn)行跨學(xué)科合作。他們與臨床醫(yī)生共同研究人類胚胎發(fā)育和試管嬰兒中所遇到的諸多生物學(xué)問題。從更長遠(yuǎn)來看，未來這項研究的突破甚至有可能幫助人們探索逆轉(zhuǎn)器官衰老、返老還童的可能性。

盡管這還是一道尚待解開的難題，但隨著過去十年檢測手段精密度越來越高，尤其是分子生物學(xué)的飛躍式發(fā)展，人類揭開生命時鐘重置的秘密的速度正在加快。

頡偉實驗室，圖源：被訪人

30歲的精子和卵子，并不會生出30歲的嬰兒，為什么？

在頡偉眼中，大自然時刻發(fā)生著生命時鐘逆轉(zhuǎn)的現(xiàn)象，由于它存在于微觀的細(xì)胞層面，所以常常被人們忽略。

比如，一對30歲的夫婦產(chǎn)生精子和卵子并成功受精后發(fā)育出的嬰兒會從0歲開始成長，而不是30歲，在這個過程中天然地發(fā)生了生命時鐘的逆轉(zhuǎn)。這種“重置”現(xiàn)象不僅神奇，而且十分高效。

表觀遺傳學(xué)是頡偉讀博士階段主攻的領(lǐng)域，該領(lǐng)域探究的是細(xì)胞如何在不涉及改變DNA序列的情況下，根據(jù)生物體需要或受外界環(huán)境影響而使用不同的基因來實現(xiàn)不同的功能。這就好比同一個人根據(jù)環(huán)境和需要可以實現(xiàn)不同的身份，可以是老師、學(xué)生、同事、父母、子女、下級或者上級。

頡偉將表觀遺傳特征的這種變化稱為“變與不變的辯證統(tǒng)一”。他進(jìn)一步解釋：“細(xì)胞分裂產(chǎn)生新細(xì)胞時，這個細(xì)胞能記住自己的身份，比如皮膚細(xì)胞分裂會產(chǎn)生皮膚細(xì)胞，而不是肌肉細(xì)胞，這與細(xì)胞中的表觀遺傳記憶有關(guān)。如果這個細(xì)胞需要進(jìn)行調(diào)整變成新的細(xì)胞，就要修改原來的表觀遺傳記憶，完成轉(zhuǎn)換后建立新的記憶。”但這種修改不會擦除所有的程序，只是在原有程序上局部調(diào)整，變成另外一種細(xì)胞。

但當(dāng)頡偉將目光聚焦在受精后的早期胚胎時，情況變得“非常奇怪”。“它不是局部調(diào)整，而是把之前絕大部分記憶幾乎通通去掉，從頭再來。”在他此前的干細(xì)胞分化研究時，從沒見到過這種“推倒重來”現(xiàn)象。

頡偉猜測也正是因為這種現(xiàn)象的存在，受精卵能高效抹除掉精子和卵子中所攜帶的成年人的信息，并由此發(fā)育出一個從零點開始的胚胎，并最終產(chǎn)生一個健康的寶寶。

表觀遺傳信息遺傳的三種類型，圖源：被訪人公開演講

頡偉覺得一個例子能很好地展示這一點——世界上最高齡的產(chǎn)婦是一名成功生育的74歲的女性。“你可以想象一下，她的卵子已經(jīng)在這個世界上存在了74年，一定攜帶著大量的時間烙印，其中還包括各種細(xì)胞功能衰老的信息，但只要這顆卵子受精后，順利啟動胚胎發(fā)育，最后就能生出一個正常的小寶寶。”整個過程中胚胎細(xì)胞實現(xiàn)了高效和天然的衰老逆轉(zhuǎn)。

“我一開始很難理解這種推倒重來的現(xiàn)象為什么會發(fā)生，逐漸有些了解之后很希望理解它如何發(fā)生。”頡偉回憶自己當(dāng)選擇研究該現(xiàn)象的原因時說道，“可能源于我以前學(xué)習(xí)物理時的習(xí)慣，我中學(xué)時對物理很感興趣，當(dāng)出現(xiàn)一個奇怪的事情時，我總想去理解它的底層邏輯和原因。”

另一方面，在胚胎發(fā)育起始的時期，胚胎的基因經(jīng)歷了從完全不工作到被激活的過程。“大家可能覺得這很奇怪，基因難道不是始終處于工作狀態(tài)么？但在胚胎中就存在著這種現(xiàn)象。”頡偉在2022年度生命科學(xué)十大進(jìn)展交流會暨科普報告會上分享道。早期胚胎細(xì)胞內(nèi)不工作的基因組，靠卵子攜帶的營養(yǎng)物質(zhì)維持存活和保證基本功能。當(dāng)基因組被激活之后，胚胎開始生產(chǎn)自己需要的產(chǎn)品，同時一系列胚胎細(xì)胞內(nèi)部的“重置”活動得以發(fā)生。

“什么啟動了胚胎基因程序，第一推動力來自于哪里？”這成為頡偉回到清華組建實驗室后，重點研究的另一個方向。

尋找啟動生命的第一條代碼

要解答這個“第一推動力”問題，就要找到那個激活胚胎基因組的關(guān)鍵因子。

頡偉團(tuán)隊猜測，既然該因子要在極短的時間中出現(xiàn)并發(fā)揮作用，那么它很可能是從父母親的細(xì)胞質(zhì)中被“打包”傳遞下來的半成品。鑒于精子所能提供的物質(zhì)極少，這個關(guān)鍵因子極有可能源自卵細(xì)胞，而且應(yīng)當(dāng)在卵細(xì)胞中處于“預(yù)備狀態(tài)”（轉(zhuǎn)錄成mRNA），只在受精后才大量轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍踪|(zhì)，并發(fā)揮作用。

但要想找到那個關(guān)鍵因子，他們需要在分子層面進(jìn)行研究。由于走在領(lǐng)域的最前沿，頡偉和他的團(tuán)隊在研究過程中不斷遭遇棘手難題。

沒有合適的分析工具是他們碰到的第一個迫切需要解決的問題。

十年前他剛回國時，由于胚胎樣本的稀缺性，大部分研究還主要聚焦在細(xì)胞層面，幾乎沒有多少可用于在早期胚胎研究基因表達(dá)的分子生物學(xué)工具。過去十年，檢測技術(shù)發(fā)生了飛躍式的發(fā)展，生物學(xué)的檢測精度從細(xì)胞層面擴(kuò)展到基因?qū)用?，隨之而來的是胚胎研究的快速發(fā)展。

頡偉的課題所應(yīng)用的檢測技術(shù)，也是他回國啟動課題后帶領(lǐng)團(tuán)隊優(yōu)先攻克的難題。

他們花了十年左右的時間，開發(fā)出一系列高靈敏的檢測技術(shù)。“其實在這個過程中，我們不知道需要的技術(shù)能不能開發(fā)出來，也不知道技術(shù)應(yīng)用之后能不能回答我們的問題。”頡偉說起開發(fā)技術(shù)過程的忐忑心情，但最終通過全體團(tuán)隊成員的不懈努力，他們終于研發(fā)出了適用于課題的技術(shù)。

“也許運氣真的是會眷顧有準(zhǔn)備的頭腦，突然有一天我們就可以用100個細(xì)胞看到胚胎里面DNA的活動了。我當(dāng)時甚至不敢相信這件事情真的是可以做成。”頡偉在2020年的新青年演講上說道。

如今頡偉團(tuán)隊研發(fā)的技術(shù)不僅應(yīng)用于自己的課題，也被很多同行使用，“已經(jīng)有不少國內(nèi)外實驗室在用我們的技術(shù)了。”

從技術(shù)的應(yīng)用層面上看，頡偉覺得這些分析技術(shù)和手段本身對研發(fā)設(shè)備要求不高，但需要極大的細(xì)心、耐心、反復(fù)試錯和持之以恒。即使開發(fā)成功后，對這些技術(shù)的應(yīng)用、實驗數(shù)據(jù)的解讀和對生物學(xué)問題的最終解決也需要較高的綜合專業(yè)能力、清晰的邏輯思維，以及大量生物學(xué)知識與經(jīng)驗的積累。

“生物學(xué)研究的特點是復(fù)雜度極高，它存在著大量誤導(dǎo)信息，不光普通人，就連專家都經(jīng)常會被誤導(dǎo)。我們每天的日?？蒲泄ぷ骼?，一大部分時間都要用來鑒別信息，去偽存真。”頡偉對整個團(tuán)隊非常自豪，團(tuán)隊很年輕，既有剛剛進(jìn)入科研領(lǐng)域的本科實習(xí)生、大學(xué)畢業(yè)不久的一年級研究生，也有經(jīng)驗豐富的博士后。都非常有熱情和干勁，實驗室組會和平時討論都很熱烈，大家一起解決了全世界都沒有解決的科學(xué)難題。

被廣泛推廣的技術(shù)或者分析流程往往具有普適性價值。頡偉團(tuán)隊研發(fā)的微量細(xì)胞染色質(zhì)分析技術(shù)便是如此。它的作用是能在很少的細(xì)胞中，檢測其中的DNA微環(huán)境以及基因工作的狀態(tài)和行為。比如它能檢測出在DNA微環(huán)境中攜帶的表觀遺傳修飾，“比如父母信息儲存在哪里，受精后什么時候被擦除。”頡偉以自己的研究需求舉例道。

有了分析工具之后，頡偉的課題有了進(jìn)展。但緊接著第二個難題又出現(xiàn)了——如何尋找啟動新生命的關(guān)鍵要素。尋找“胚胎基因程序的第一推動力”是這個領(lǐng)域最激動人心的未解之謎之一。

OBOX家族是頡偉團(tuán)隊找到的一類具有特殊功能的轉(zhuǎn)錄因子家族。它們可以喚醒基因組中特定的基因，新的生命由此開始，當(dāng)這個因子無法發(fā)揮作用時，胚胎完全無法正常發(fā)育。

這些工作極具開創(chuàng)性，但在投稿的過程中，頡偉團(tuán)隊遇到了麻煩?！犊茖W(xué)》雜志的一些評審專家認(rèn)為雖然該研究有可能解決領(lǐng)域長久以來的難題，但該研究中使用的基因敲降技術(shù)和體外胚胎培養(yǎng)體系可能會影響其中一些重要實驗結(jié)果的可靠性。

于是頡偉帶領(lǐng)團(tuán)隊重新進(jìn)行實驗，他們使用基因敲除技術(shù)徹底去掉了該因子，這樣完全避免了體外培養(yǎng)體系，卻發(fā)現(xiàn)實驗和之前的完全矛盾！胚胎發(fā)育沒有什么影響，小鼠居然可以很好地存活下來。

該結(jié)果一度讓頡偉和他的團(tuán)隊感到沮喪，它意味著之前的努力似乎要付之東流。但冷靜下來后，頡偉意識到之前的敲除策略僅去除了這個家族8個成員中的4個。

“我們猜測可能是這個因子太重要了，因此胚胎準(zhǔn)備了很多備份，所以當(dāng)我們敲除其中4個成員的時候，剩下的4個成員仍然能夠保證胚胎程序的順利啟動。”頡偉說道，“所以我們接下來把總共6個基因敲除后，發(fā)現(xiàn)胚胎果然無法發(fā)育。”頡偉將修正后的實驗結(jié)果重新投稿到《自然》雜志上，這次評審專家和編輯高度認(rèn)同并很快接收發(fā)表了這項研究。

為不孕不育提供基礎(chǔ)理論研究支持

挑戰(zhàn)科學(xué)難題很多時候需要多學(xué)科交叉，頡偉非常重視與同行的合作，與專業(yè)的合作者一起高效地解決問題。隨著分析技術(shù)的迭代及研究的持續(xù)深入，頡偉團(tuán)隊的科研合作對象，不僅有生命科學(xué)專業(yè)內(nèi)的同行，還有本學(xué)科以外的機構(gòu)。

其中頡偉團(tuán)隊接觸最多的是醫(yī)療領(lǐng)域，醫(yī)院的生殖中心是他們團(tuán)隊合作較多的跨學(xué)科機構(gòu)，過去他們曾與山東大學(xué)和鄭州大學(xué)的附屬醫(yī)院有過多次成功合作，這些合作為試管嬰兒技術(shù)提供了前沿生物學(xué)理論支持。

過去50年間，生物學(xué)的進(jìn)步已為試管嬰兒技術(shù)的突破帶來里程碑式發(fā)展。例如，科學(xué)家找到了胚胎在體外成功發(fā)育的關(guān)鍵——通過人工手段讓精子“獲能”，讓其具備受精能力，再與卵子結(jié)合從而成功發(fā)育出胚胎。此外，科學(xué)家們也成功將基因檢測技術(shù)，應(yīng)用于試管嬰兒胚胎的遺傳病檢測、篩查，極大提高胚胎健康發(fā)育的概率，避免遺傳疾病的發(fā)生。

如今，隨著試管嬰兒更加廣泛地應(yīng)用，它對理論的需求不斷加深。頡偉將其為醫(yī)院生殖中心提供的理論支持比作參考標(biāo)準(zhǔn)，“我們的研究是，試圖去理解在胚胎正常發(fā)育情況下，精子進(jìn)入卵子后到底發(fā)生了什么，每一步是如何發(fā)生的。”而在實際的臨床工作中，醫(yī)生碰到的大部分患者，其胚胎發(fā)育是異常的。醫(yī)生需要依托基礎(chǔ)理論研究，將不健康的胚胎與正常胚胎的發(fā)育過程進(jìn)行比較，以便更具體地了解到底是哪一步導(dǎo)致不孕不育，并給出更有針對性的診療方案。

與臨床醫(yī)生的合作，是頡偉的跨學(xué)科合作中相對接近應(yīng)用領(lǐng)域的。除此之外，其研究成果還有望應(yīng)用于干細(xì)胞治療和延緩衰老領(lǐng)域，只不過后兩者距離實際的應(yīng)用，還有很長的路要走。

頡偉團(tuán)隊的研究在基因的微觀層面上，正一步步展開生命如何發(fā)生逆轉(zhuǎn)并重啟的步驟。這是一個乍一看深奧又基礎(chǔ)的理論研究領(lǐng)域，整個科研過程充滿了不斷重復(fù)的試錯，但也正是頡偉及其團(tuán)隊的好奇心與堅持，讓人們對于生命的理解又近了一步。

人生如何起始，生命如何輪回，人類對于這件事的理解遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，但至少相比過去，人們已經(jīng)向前邁出了一大步。

策劃制作

被訪人丨頡偉 清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院  教授

作者丨朱若淼 北京大學(xué) 傳播學(xué)碩士

策劃丨哈代、林林

責(zé)編丨林林、何通

審校丨徐來

特別鳴謝丨哈代 浙江大學(xué) 神經(jīng)生物學(xué)博士